Clark Gregg wuchs in Chapel Hill (North Carolina) auf. Er besuchte die Ohio Wesleyan University und wechselte danach an die Tisch School of the Arts der New York University. Seine Schauspielkarriere begann 1988 mit kleineren Rollen in verschiedenen Filmen. Seitdem wirkte er in zahlreichen Filmen mit und hatte diverse Gastauftritte in Fernsehserien wie Law & Order undSex and the City. Von 2006 bis 2010 spielte er mit Julia Louis-Dreyfus eine Hauptrolle in der Sitcom The New Adventures of Old Christine.
Ab 2008 übernahm er in diversen Verfilmungen von Marvel-Comics wie Iron Man (2008)oder Thor (2011) die Rolle des S.H.I.E.L.D.-Agenten Phil Coulson.
Gregg ist seit 2001 mit der Schauspielerin Jennifer Grey verheiratet. Das Paar hat ein Kind.
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